Kasvaimen nekroositekijät ovat tulehdusta edistäviä sytokiineja. Tämä tarkoittaa, että ne ovat proteiineja, jotka aiheuttavat tulehdusta. Näistä sytokiineista on tunnistettu kaksi tyyppiä: TNF-alfa ja TNF-beeta. Näiden proteiinien nimet ovat lyhyitä tuumorinekroositekijälle, mikä tarkoittaa kasvaimen nekroositekijää. Kuinka kasvaimen nekroositekijät toimivat? Kuinka TNF-alfa-estäjiä käytetään sairauden hoitoon?
Sisällysluettelo
- Mikä on apoptoosi?
- Kuinka kasvaimen nekroositekijät toimivat?
- Kuinka TNF-alfa vaikuttaa neoplastisiin muutoksiin?
- Mistä TNF-alfan kaksoisvaikutusmekanismi tulee?
- Mitä oireita TNF-tason nousu kehossa aiheuttaa?
- TNF-alfa lääkkeenä
- TNF-alfa-estäjät lääkkeinä
- TNF-estäjät nivelreuman hoidossa
- TNF-estäjät syövän hoidossa
- Luonnossa esiintyvät TNF-estäjät
Kasvaimen nekroositekijät aktivoivat suunnitellun itsemurhasolukuoleman eli apoptoosin. Se on mekanismi, joka suojaa kehoa geneettisesti muunnettujen solujen liialliselta lisääntymiseltä. Kun apoptoosiprosessi epäonnistuu, tapahtuu karsinogeneesi. TNF-alfan apoptoottiset kyvyt ovat löytäneet kliinisen sovelluksen syöpälääkkeessä.
Tämän lääkkeen käyttöön liittyy valitettavasti vakavia sivuvaikutuksia. TNF-alfaa annetaan vain harvoin paikallisesti kasvaimen alueelle.
Toisaalta TNF-estäjillä on paljon laajempi terapeuttinen potentiaali, jota immunosuppressiivisten ja immunomoduloivien vaikutustensa vuoksi käytetään yleisesti autoimmuunisairauksien hoidossa.
Mikä on apoptoosi?
Apoptoosilla on tärkeä rooli solujen luomisprosessien ja kuolemien tasapainon ylläpitämisessä ihmiskehossa. Suunnitellun solukuoleman estymisestä johtuva patologinen ilmiö on kasvainten muodostuminen. Yksi apoptoosia indusoivista mekanismeista on solukalvossa sijaitsevien reseptorien aktivaatio. Näitä kalvorakenteita kutsutaan kuoleman alueiksi. Niiden aktivaatio tapahtuu muun muassa sopivan signalointimolekyylin, esim. TNF-alfa, kiinnittymisen jälkeen.
Kun apoptoosi aloitetaan aktivaattori-aineen stimuloimien reseptorien vuoksi, toimeenpanovaihe seuraa hyvin nopeasti. Asianmukaiset entsyymit hajottavat proteiinien rakennusosat solussa. Ytimen DNA tiivistyy ja leikataan sitten palasiksi. Lopulta koko solufragmentti tulee apopotoottisiksi kappaleiksi, joihin immuuni saalisolut nielevät. Erittyvällä TNF-alfalla on kyky houkutella neutrofiilejä ja stimuloida fagosytoosia. Tämä on tärkeää poistettaessa solusta jäljelle jääneitä apoptoottisia soluja.
Apoptoosiprosessista johtuen soluentsyymit eivät tunkeudu eikä terveitä kudoksia vahingoiteta mutatoidun solun tuhoutumisen aikana.
Kuinka kasvaimen nekroositekijät toimivat?
Tuumorinekroositekijöitä tuottavat immuunijärjestelmän solut, lähinnä monosyytit ja makrofagit. TNF: n vapautumista stimuloidaan sellaisilla ärsykkeillä kuin:
- endotoksiinit
- syöpäsolut
- bakteerimyrkyt
- loiset
- viruksia
- tietyt lääkkeet
TNF: n ensisijainen rooli on säätää immuunisolujen aktiivisuutta. TNF, joka on endogeeninen eli kehon tuottama tulehdusta edistävä aine. Sillä on kyky indusoida kuumetta, tulehdusta ja estää syövän muodostumista. Se osallistuu myös virusten replikaation estämiseen ja immuunivasteen muodostamiseen sepsiksen muodossa.
Tutkimukset osoittavat, että TNF: n tuotannon vapauttaminen liittyy monien sairauksien kehittymiseen. Tähän sisältyy Alzheimerin tauti, syöpä, vakava masennus, psoriaasi ja tulehduksellinen suolistosairaus (IBD).
Kuinka TNF-alfa vaikuttaa neoplastisiin muutoksiin?
Kasvaimen nekroositekijät ovat kaksi kertaa päinvastaisia kuin karsinogeneesi. Tämä tarkoittaa, että annoksesta riippuen niillä voi olla syöpää estäviä ominaisuuksia tai stimuloida metastaasien muodostumista.
Matalat TNF-tasot stimuloivat tuumorimassan kasvua. Sen vaikutuksen alaisena mutanttisolujen apoptoosi estyy, kun taas neoplastisen vaurion ympärillä olevat terveet solut vaikuttavat. Samaan aikaan sairaat solut tarttuvat enemmän verisuonten endoteeliin. Tämä johtaa heidän kulkemiseen verisuonten läpi, mikä johtaa neoplastisten muutosten leviämiseen koko kehoon. TNF-alfa-tasot nousevat tiettyjen syöpien kehittyessä. Tämän aineen korkea pitoisuus veressä osoittaa haitallisesti sairausprosessien voimistumista. Siksi diagnoosissa käytetään TNF-alfa-pitoisuuden määrittämistä.
Suuret TNF-alfa-pitoisuudet aiheuttavat kiinteiden kasvainten verenvuotokroosin. Tämä aine vahingoittaa kasvaimen verisuonten endoteeliä. Se myös estää sekä sairaiden että terveiden solujen kasvua, lisääntymistä ja toimintaa. Tämä tosiasia johtaa muun muassa syöpälääkkeenä käytetyn TNF-alfan korkeaan toksisuuteen.
Mistä TNF-alfan kaksoisvaikutusmekanismi tulee?
Nämä kaksi kasvaimen nekroositekijän aiheuttamaa vastakkaista vaikutusta johtuvat annosriippuvasta vasteesta, jonka aiheuttaa tämän aineen aiheuttama kuoleman reseptorien stimulointi. Aktivoitumisen jälkeen solussa on kaksi mahdollista kehitysreittiä. Yksi niistä on sellaisten prosessien aktivointi, joiden tarkoituksena on puolustaa solua kuolemalta. Tämä johtaa monenlaisten proteiinien synteesiin, jotka osallistuvat solujen selviytymiseen ja lisääntymiseen.
Toinen mahdollinen reaktio on aloittaa apoptoottinen reitti. Sen ansiosta syöpäsolujen lisääntyminen ja erilaistuminen pysäytetään. TNF: n indusoimalla solukuolemalla on kuitenkin vähäinen rooli verrattuna sen ylivoimaiseen rooliin tulehduksessa. Kasvaimen nekroositekijä aktivoi immuunijärjestelmän solut. Se lisää neutrofiilien imukykyä ja stimuloi T- ja B-lymfosyyttien lisääntymistä ja erikoistumista ja auttaa siten aktiivisesti poistamaan kasvainten muutokset.
Mitä oireita TNF-tason nousu kehossa aiheuttaa?
TNF-pitoisuuden paikallinen nousu aiheuttaa tulehduksen tärkeimmät oireet:
- korkeampi lämpötila
- turvotus
- punoittava
- kipu
- elimen toiminnan menetys
TNF: n systeemiset korkeat tasot aiheuttavat samanlaisia oireita kuin hypotensiivinen sokki. Se on tila, jossa esiintyy monielinten toimintahäiriöitä ja tajunnan menetys kehon akuutin reaktion seurauksena tähän aineeseen. Siksi TNF-alfaa syöpälääkkeenä annetaan vain paikallisesti kasvaimen sisällä.
Pitkäaikainen altistuminen matalalle TNF-tasolle tapahtuu neoplastisen taudin kehittymisen aikana. Tällainen kohonnut tuumorinekroositekijän pitkäaikainen esiintyminen aiheuttaa tuhlausoireyhtymän.
TNF-alfan lisääntynyt taso elimistössä liittyy lisääntyneeseen alttiuteen allergioille. Tämä aine voi olla mukana myös astman kehittymisessä. Tutkijat yhdistävät nyt useiden autoimmuunisairauksien syntymän kehon epätavalliseen kasvutekijän tasoon.
TNF-alfa lääkkeenä
TNF-alfan historia lääketieteessä alkoi 1800-luvun lopulla. New Yorkissa sijaitseva kirurgi William Coley havaitsi pahanlaatuisen kasvaimen kutistumisen streptokokkibakteerien paikallisen injektion jälkeen Streptococcus pyogenes. Seuraavassa työn vaiheessa tutkija aloitti korkean lämpötilan tappamien mikro-organismien käytön. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kasvaimen kutistuminen ei liittynyt itse eläviin bakteereihin, vaan aineisiin, jotka ovat osa niiden soluseinämiä. Hemorraginen fibrosarkoomanekroosi, joka kehittyi laboratorioeläimillä, joille annettiin bakteerisoluseiniin kuuluvia polysakkarideja.
Vuonna 1975 eristettiin sytokiini, joka muodostuu immuunivasteessa William Coleyn löytämälle bakteeripolysakkaridille. Kävi ilmi, että juuri tämä immuuniproteiini, ei bakteeri-aineet, aiheuttaa kasvainten hemorragista nekroosia. Aineen nimi oli "tuumorinekroositekijä alfa"tai lyhyesti TNF-alfa.
Kasvaimen nekroositekijä alfa on löytänyt sovelluksen syöpälääkkeenä. Vahvan myrkyllisen vaikutuksensa vuoksi kehoon sitä ei voida antaa systeemisesti. Sitä käytetään vain paikallisesti kasvainten hoitoon. Tutkimusta tehdään edelleen tämän aineen modifioimiseksi sellaisen lääkkeen saamiseksi, jolla on vähemmän myrkyllisyyttä ja tehokkuutta.
TNF-alfa-estäjät lääkkeinä
TNF-estäjät ovat lääkkeitä, jotka tukahduttavat fysiologisen vasteen tuumorinekroositekijälle (TNF) osana tulehdusvastetta.
Kasvaimen nekroositekijä on mukana autoimmuuni- ja immuunihäiriöiden kehittymisessä. Tähän häiriöryhmään kuuluvat sairaudet, kuten:
- nivelreuma
- selkärankareuma
- tulehduksellinen suolistosairaus
- psoriaasi
- pyoderma
- tulenkestävä astma
Siksi tutkitaan edelleen uusia TNF-estäjiä, joita voitaisiin käyttää näiden sairauksien hoidossa.
TNF-alfan roolista syöpäsolujen poistamisessa johtuen tämän proteiinin estäjät stimuloivat neoplastisten muutosten, kuten lymfoomien, muodostumista. Näiden lääkkeiden muita haittavaikutuksia ovat:
- infektiot (erityisesti piilevän tuberkuloosin uudelleenaktivoituminen)
- sydämen vajaatoiminta
- auto-vasta-aine induktio
- pistoskohdan reaktiot
TNF-aktiivisuuden esto voidaan saavuttaa monoklonaalisilla vasta-aineilla. Tähän huumeiden ryhmään kuuluvat:
- infliksimabi
- adalimumabi
- sertolitsumabi
- golimumabi
TNF-aktiivisuuden esto voidaan indusoida myös käyttämällä rekombinanttia reseptoriproteiinia, joka estää tuumorinekroositekijän reseptorin. Tällä tavalla toimiva lääke on etanersepti.
TNF-estäjät nivelreuman hoidossa
Kasvaimen nekroositekijällä on osoitettu olevan keskeinen rooli nivelreuman kehittymisessä. TNF-tasojen on osoitettu kasvavan sekä nivelreumassa että nivelreumapotilailla. Tämä johtaa paikalliseen tulehdukseen.
TNF-estäjien kliininen käyttö nivelreumassa on todistanut Marc Feldmann ja Ravinder N. Mainia. TNF-lääkkeet auttavat eliminoimaan taudin kehittymisestä vastaavien B-solujen epänormaalin aktiivisuuden.
Hoidon, jossa TNF-estäjät yhdistetään metotreksaattiin, on myös osoitettu olevan tehokkaampi palauttamaan nivelreumasta kärsivien ihmisten elämänlaatu verrattuna yksittäiseen lääkehoitoon.
TNF-estäjät syövän hoidossa
Koska aiemmin kuvattu TNF osallistuu metastaasien muodostumiseen, tämän aineen estäjät ovat löytäneet sovelluksen mahdollisina syöpälääkkeinä.
Anti-TNF-hoito on osoittanut vain kohtalaisen tehokkuuden syövän hoidossa.
Infliksimabi, TNF-alfa-estäjä, vakauttaa taudin pitkään joillakin potilailla.
Toinen tämän ryhmän lääke, etanersepti, on tutkittu rintasyöpää ja munasarjasyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. Se osoitti myös taudin tilan vakiintumisen potilailla.
Toisaalta tutkimukset näiden lääkkeiden käytöstä pitkälle edenneen haimasyövän hoidossa eivät ole osoittaneet tyydyttävää tehoa lumelääkkeeseen verrattuna.
Luonnossa esiintyvät TNF-estäjät
Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että myös kasvien sisältämillä aktiivisilla aineilla voi olla kyky estää TNF-alfaa. Näillä ominaisuuksilla on kurkumia ja vihreästä teestä peräisin olevia katekiineja.
On myös tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että kannabiksen ja Echinacean tulehdusta estävät ominaisuudet liittyvät tuumorinekroositekijän estoon.
Lähteet:
- Tuumorinekroositekijän (TNF) ja sen reseptorien rooli parodontiitissa kirjallisuuden perusteella, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, s.49-51
- Kuolemareseptorit - syöpälääkkeiden molekyylikohde, prof. tohtori hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Kasvaimen nekroositekijän signalointi". Solukuolema eroaa. 10 (1): 45–65. online-yhteys
- Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1-signalointi: kaunis reitti". Tiede. 296 (5573): 1634–5., Online-käyttö
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). "TNF-superperheen jäsenten lisääntymisen, eloonjäämisen ja apoptoosin säätely". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. online-yhteys
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (toukokuu 2006). "Echinacean alkyyliamidit ovat uusi kannabinomimeettisten aineiden luokka. Kannabinoidityypin 2 reseptorista riippuvat ja riippumattomat immunomoduloivat vaikutukset". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. online-yhteys
- Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (tammikuu 2017). "TLR-signaloivat ja proinflammatoriset sytokiinit tuumorigeneesin kuljettajina". Sytokiini. 89: 127–135. online-yhteys
- Feldmann M, Maini RN (lokakuu 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF määritelty terapeuttiseksi kohteeksi nivelreumalle ja muille autoimmuunisairauksille". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. online-yhteys
Lue lisää tämän kirjoittajan artikkeleita
