Interleukiini-6 on yksi tärkeimmistä signalointimolekyyleistä, joita immuunijärjestelmän solut tuottavat. Vaikka interleukiini-6: lla on monisuuntainen vaikutus, sen päätehtävänä on koordinoida tulehdusprosessia kehossa, jonka aikana sen pitoisuus kasvaa jopa 100 kertaa.
Sisällysluettelo:
- Interleukiini-6 - rooli kehossa
- Interleukiini-6 - aktivaatiomekanismi
- Interleukiini-6 - raudan aineenvaihdunta
- Interleukiini-6 - autoimmuunisairaudet
- Interleukiini-6 - liikalihavuus ja muut aineenvaihduntasairaudet
- Interleukiini-6 - mielenterveyshäiriöt
- Interleukiini-6 - määritys laboratoriossa
- Interleukiini-6 - määritys laboratoriossa
- Interleukiini-6 - kohdennetut hoidot
Interleukiini-6 (lyhennetty IL-6) on sytokiinien ryhmään kuuluva signalointimolekyyli. IL-6: ta tuottavat ja erittävät pääasiassa immuunijärjestelmän solut, kuten:
- monosyytit
- makrofagit
- lymfosyytit
Lisäksi ei-immuunisolut, kuten:
- fibroblastit
- keratinosyytit
- kondrosyytit
- osteoblastit
- endoteeli
Jotkut syöpäsolut voivat myös tuottaa IL-6: ta.
Interleukiini-6 - rooli kehossa
IL-6 tunnistettiin ensin B-solujen erilaistumistekijänä. Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet, että IL-6: lla on enemmän monisuuntaisia ja systeemisiä vaikutuksia, kuten:
- tulehdusreaktion aloittaminen ja kehittäminen
- indusoivaa proteiinisynteesiä, ns akuutti vaihe
- luuytimen kantasolujen stimulointi, erityisesti granulosyyttien ja makrofagien linjoista
- luun aineenvaihdunnan säätely aktivoimalla osteoklasteja
- T-solujen aktivaatio ja erilaistuminen
- hypotalamuksen, aivolisäkkeen ja lisämunuaisen (HPA) akselin stimulaatio
- indusoimalla pyrogeeninen vaikutus nostamalla kehon lämpötilaa ja stimuloimalla prostaglandiinien tuotantoa
Mielenkiintoista on, että IL-6: n on osoitettu olevan kaksiaktiivinen sytokiini, mikä tarkoittaa, että toisaalta sillä voi olla anti-inflammatorisia vaikutuksia aktivoimalla ns. klassisen signalointireitin kohdalla se osallistuu suoliston epiteelisolujen lisääntymiseen ja estää niiden ohjelmoitua kuolemaa (apoptoosia). Toisaalta se aiheuttaa tulehdusta edistävää vaikutusta aktivoimalla ns signaalireittejä, aktivoi sitten immuunijärjestelmän.
Fysiologisissa olosuhteissa IL-6-pitoisuus veressä on alhainen. Tärkein tekijä, joka stimuloi IL-6: n tuotantoa, ovat bakteeri- (esim. LPS) ja virusantigeenit. Mikrobitartunnan tai esimerkiksi trauman aiheuttamien kudosvaurioiden seurauksena kehittyy akuutti immuunivaste ja IL-6: n taso nousee jyrkästi.
Interleukiini-6 - aktivaatiomekanismi
Mikrobien antigeenit tunnistavat solujen TLR-reseptorit (Tollin kaltaiset reseptorit), joita löytyy muun muassa makrofagien pinnalla. Lisäksi ei-tarttuvat aineet, kuten palovammojen aiheuttama kudosvaurio, voivat indusoida solujen hajoamisen, jonka TLR: tkin tunnistavat. TLR-aktivaation seuraus, joka indusoi IL-6: n ilmentymisen solussa.
Maksaa on pitkään pidetty IL-6: n tärkeimpänä kohde-elimenä. Maksa reagoi nopeasti IL-6: n läsnäoloon ns. Proteiinien synteesin kautta akuutti vaihe, johon kuuluvat: C-reaktiivinen proteiini (CRP), seerumin amyloidi A (SAA), fibrinogeeni, hepsidiini, haptoglobiini ja alfa-1-antitrypsiini. Siksi kliinisessä käytännössä akuutin vaiheen proteiinien veritasoja käytetään tulehduksen vakavuuden arviointiin.
IL-6 aktivoi sitten useita immuunisoluja, kuten T-solut ja B-solut, jotka muuttuvat vasta-ainetta tuottaviksi plasmasoluiksi. Kun IL-6 saavuttaa luuytimen, se stimuloi veren kantasolujen erilaistumista, mukaan lukien verihiutaleita vapauttavien megakaryosyyttien kypsyminen. Verihiutaleiden lisääntyminen on ominaista tulehdukselle.
Edellä mainittujen mekanismien avulla IL-6 aloittaa ja säätelee akuuttia tulehdusreaktiota ja helpottaa sen etenemistä pysyvään vaiheeseen. Pysyvän vaiheen pidentäminen johtaa immuunijärjestelmän solujen kertymiseen kudoksiin ja niiden tuhoutumiseen. Näin ollen IL-6: n tuotantoa on säänneltävä tiukasti, koska sen väärä määrä voi johtaa tulehdussairauksien, kuten syövän tai autoimmuunisairauksien, kehittymiseen.
Interleukiini-6 - raudan aineenvaihdunta
IL-6 indusoi hepsidiinin tuotantoa, joka vaikuttaa rautatasojen säätelyyn vaikuttamalla raudan kuljetusmekanismeihin. Täten hepsidiini estää raudan vapautumista makrofaageista ja maksasoluista sekä sen uudel- leen imeytymistä suolistossa.
Tällä mekanismilla on biologinen perustelu, koska tartunnan aikana raudan puute rajoittaa mikro-organismien lisääntymistä ja on yksi infektioiden vastaisen puolustuksen mekanismeista.
Pitkittyneen tulehduksen ja ylimääräisen hepsidiinin seurauksena on anemia, joka liittyy kroonisiin sairauksiin.
Interleukiini-6 - autoimmuunisairaudet
IL-6 helpottaa hankitun immuunivasteen kehittymistä ja ohjaa sen kulkua. Erilaisilla Th-lymfosyyttipopulaatioilla (auttaja) on tärkeä rooli immuunivasteessa, ja kun ne aktivoidaan sopivilla sytokiineilla, ne voivat erilaistua tietyssä immuunivasteen suunnassa.
IL-6 indusoi Th-lymfosyyttien erilaistumisen Th17-lymfosyytteiksi, mikä edistää suojaa bakteeri- tai sieni-infektioita vastaan. Toisaalta IL-6 estää erilaistumista Th1-lymfosyytteihin, joilla on rooli immuunijärjestelmän homeostaasissa.
Uskotaan, että Th17-lymfosyyttien hyväksi tapahtuva säätelyn häiriö liittyy autoimmuunisairauksien kehittymiseen, koska se häiritsee immuunitoleranssia omiin kudoksiin. Siksi, vaikka IL-6 voi olla suojaava monissa tartuntatauteissa, sen aktiivisuus näyttää olevan avain autoimmuunisairauksien patogeenisuuden ymmärtämiseen.
Nämä havainnot vahvistetaan hiirillä ja ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa, joissa IL-6: n tuotannon estäminen vähentää alttiutta Castlemanin taudille, nivelreumalle tai systeemiselle lupus erythematosukselle.
Interleukiini-6 - liikalihavuus ja muut aineenvaihduntasairaudet
Tällä hetkellä oletetaan, että liikalihavuus on sairaus, johon liittyy matalan asteen krooninen tulehdus. Patologisessa rasvakudoksessa olevat tulehdusta ehkäisevät makrofagit ovat yksi tärkeimmistä IL-6-lähteistä ihmisillä, joilla on ylipaino.
Rasvakudoksesta johdetulla IL-6: lla voi olla haitallinen vaikutus muun muassa kehon aineenvaihduntaan. liiallisen lipolyysin ja triglyseridien vapautumisen ja insuliiniherkkyyden vähenemisen kautta. On osoitettu, että IL-6-pitoisuus veressä korreloi voimakkaasti liikalihavuuden, insuliiniresistenssin ja metabolisen oireyhtymän kanssa.
Interleukiini-6 - mielenterveyshäiriöt
Hyvin usein autoimmuuni- tai aineenvaihduntasairauksia sairastavat ihmiset kärsivät kroonisesta väsymyksestä, unihäiriöistä ja liiallisesta uneliaisuudesta päivällä.
Yksi syy voi olla IL-6: n käynnistämä immuuni-inflammatorisen reitin aktivaatio, joka toimii linkkinä immuunijärjestelmän ja hermoston välillä. Siksi sillä on kyky säätää neurohormonaalista taloutta.
Mielenkiintoista on, että IL-6: n pitoisuus kehossa on synkronoitu vuorokausirytmin kanssa, jossa sen pitoisuus on pienempi päivällä ja suurempi yöllä. Tämä voi selittää osan uneliaisuudesta sen ei-fysiologisilla tasoilla koko päivän ajan.
Tulehduksen, erityisesti IL-6: n kyky vaikuttaa välittäjäaineiden, kuten serotoniinin, tasoon johti oletukseen, että tulehdusta edistävät sytokiinit voivat liittyä mielenterveyshäiriöihin, kuten masennukseen tai skitsofreniaan. IL-6 voi vaikuttaa aineenvaihduntareiteihin aivoissa:
- hypotalamuksen, aivolisäkkeen ja lisämunuaisen (HPA) akselin aktivoituminen, mikä johtaa stressihormonin - kortisolin erityksen lisääntymiseen.
- serotoniinin ja melatoniinin tason alentaminen tryptofaanin siirtymisen seurauksena kynureniinireittiin (tryptofaani on serotoniinin ja sitten melatoniinin synteesin edeltäjä)
- neurogeneesi, eli uusien hermosolujen luomisprosessi (erityisesti hippokampuksessa)
On osoitettu, että masennuksesta kärsivät ihmiset lisäävät immuunijärjestelmän solujen aktiivisuutta ja lisäävät IL-6: n pitoisuutta veressä.
Nämä havainnot vahvistavat myös tutkimukset laboratoriorotilla, joille on annettu ihon alle tiettyjä sytokiiniseoksia.
Jyrsijöillä se aiheutti masennukselle tyypillisiä oireita - väsymystä, unettomuutta, ruokahaluttomuutta. Tieteellisessä kirjallisuudessa tätä kutsutaan "masennuksen tulehdusteoriaksi".
On osoitettu, että korkeammat IL-6-tasot lapsuudessa (mikä voi johtua esimerkiksi traumaattisista kokemuksista) liittyy lisääntyneeseen masennuksen ja psykoosin kehittymisen riskiin aikuisiässä. Kohonnut IL-6-tasot havaitaan myös ihmisillä, joilla on vaikea skitsofrenia ja kaksisuuntainen mielialahäiriö. Mielenkiintoista on, että sen taso laskee merkittävästi hoidon jälkeen ja remissiossa.
Interleukiini-6 - määritys laboratoriossa
Tutkimukset osoittavat, että proinflammatoristen sytokiinien, mukaan lukien IL-6, pitoisuuden kasvu on 2-4 kertaa suurempi vanhuksilla verrattuna nuoriin. Tätä ilmiötä kutsutaan "tulehdukseksi", joka on ikääntymiseen liittyvä tulehdus.
Vaikka tämän ilmiön molekyylipohjaa ei ole vielä selvitetty, uskotaan, että se voi johtua muun muassa sukupuolihormonien pitoisuuden muutokset iän myötä, koska IL-6: n tuotanto riippuu niistä.
Veren IL-6-tason kohoamista havaitaan postmenopausaalisilla ja andropausaalisilla potilailla. Uskotaan, että IL-6-pitoisuuden kasvu iän myötä voi olla yksi syy ikääntymishäiriöihin, jotka muistuttavat kroonisen tulehduksen oireita, kuten osteoporoosia, anemiaa tai CRP-proteiinin lisääntymistä.
Interleukiini-6 - määritys laboratoriossa
Tulehdusolosuhteissa IL-6: n pitoisuus voi nousta jopa 100-kertaiseksi, joten sen pitoisuus veressä voi olla herkkä, mutta epäspesifinen tulehduksen indikaattori. IL-6: n konsentraatio määritetään paastonneesta laskimoverestä.
IL-6-pitoisuus voi nousta:
- autoimmuunisairauksissa, esim. nivelreuma, juvenile idiopaattinen niveltulehdus, tulehdukselliset suolistosairaudet
- neoplastinen, esim. paksusuolen syöpä, maksasyöpä, lymfoomat
- neurodegeneratiiviset sairaudet, esim. Alzheimerin tauti
- keuhkosairaudet, kuten astma
- bakteeri- ja virusinfektiot
- metaboliset sairaudet, esim. liikalihavuus, tyypin 2 diabetes, metabolinen oireyhtymä
- krooninen sairaus anemia
- mielenterveyshäiriöt, esim. masennus, skitsofrenia
- osteoporoosi
- tromboosi
- elinsiirron hylkimisreaktiot
- synnytyskomplikaatiot
Veren IL-6-pitoisuuden arviointi kliinisessä käytännössä mahdollistaa:
- infektion vakavuuden arviointi
- sepsiksiagnoosi, erityisesti vastasyntyneillä
- akuutin haimatulehduksen ja keuhkokuumeen ennusteen arviointi
- elinsiirron hyljinnän varhainen riskinarviointi
- potilaan tilan seuranta leikkausten jälkeen
- uhanalaisen raskauden seuranta
Interleukiini-6 - kohdennetut hoidot
Ottaen huomioon, että IL-6-välitteinen tulehdus liittyy moniin kroonisiin sairauksiin, se voi olla tärkeä terapeuttinen kohde. T.
okilitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG-vasta-aine, joka on suunnattu IL-6-reseptoria vastaan. Sitoutumalla reseptoriin, tokilitsumabi estää sen signaloinnin IL-6: n kautta.
Tosilitsumabin kliiniset tutkimukset alkoivat 1990-luvun lopulla, ja se hyväksyttiin ensimmäisen kerran virallisesti Castlemanin taudin hoitoon Japanissa vuonna 2005.
Siitä lähtien tosilitsumabi on otettu käyttöön ensilinjan biologisena hoitona kohtalaisen tai vaikean nivelreuman hoidossa yli 100 maassa ja juveniilisen idiopaattisen niveltulehduksen hoidossa Japanissa, Intiassa, Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa.
Tällä hetkellä tehdään kliinisiä tutkimuksia tosilitsumabin tehokkuuden arvioimiseksi muissa kroonisissa sairauksissa.
Toinen vasta-aine, joka estää IL-6-reitin, on sirukumabi, jota parhaillaan tehdään kliinisissä tutkimuksissa masennuksen häiriöiden hoidossa.
Kirjallisuus:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. et ai. Interleukiini-6 skitsofreniassa - onko terapeuttista merkitystä? Psykiatrin etu. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. ja Puszczewicz M. Väsymys ja interleukiini 6 - monipuolinen suhde. Reumatologia 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. ja Kishimoto T.Kaksipuolinen sytokiini IL-6 isännän puolustuksessa ja sairauksissa. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. ja Maśliński W. Interleukina 6 - biologinen merkitys ja rooli nivelreuman patogeneesissä. Reumatologia 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. ja Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 ja pitkäikäisyys. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. et ai. Il-6: n prognostisen hyödyllisyyden arviointi tulehdusreaktiossa. Hoitotyö anestesiologiassa ja tehohoidossa 2015, 1 (1), 31–38.
Lue lisää tämän kirjoittajan artikkeleita
